HS-Omega-3 Index®

Allgemeine Informationen

Zellmembranen bestehen aus Phospholipid-Bilayern, wobei die apolaren Fettsäuren einander zugewandt sind, und die polaren Gruppen außen liegen. Die Zusammensetzung der Zellmembran wirkt sich auf die Funktion der Zelle aus, und auch auf die Interaktion der Zellen untereinander. Vor der Einführung des HS-Omega-3 Index® gab es keine standardisierte Analytik der Fettsäuren, sondern jedes Fettsäure-Labor analysierte Fettsäuren mit seiner eigenen Methodik. Und das auch noch in irgendeinem Fettsäure-Kompartment: Vollblut, Plasma, Serum, Plasma-Phospholipide, Plasma-Triglyceride, Plasma-Cholesterolester, Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten, Proben aus den verschiedensten Geweben und in vielen anderen Kompartments mehr. Unabhängig von der Fragestellung wurde das jeweilige Kompartment analysiert. Die jeweils Labor-eigene Methodik war und ist in den seltensten Fällen auf Charakteristika wie Reproduzierbarkeit, analytische Variabilität usw. überprüft worden. Qualitäts-sichernde Maßnahmen waren die Ausnahme. So war sichergestellt, dass die Ergebnisse bestenfalls intern valide waren, und verschiedene Studien nicht miteinander vergleichbar waren und sind. So war auch sichergestellt, dass die Fettsäureanalytik niemals in der klinischen Routine ankommen würde.

Im Jahr 2002 hatten WS Harris und C von Schacky gemeinsam die Idee, die Fettsäureanalytik eines Kompartments zu standardisieren, um einheitlichere Daten zu generieren und so der Fettsäureanalytik die Möglichkeit zu eröffnen, Teil der klinischen Routine zu werden. Aufgrund bereits erhobener Daten einigten sich WS Harris und C von Schacky schnell auf die Erythrozyten als brauchbares Kompartment, da die Fettsäurezusammensetzung der Erythrozyten langsame Ein- und Ausbaukinetiken gezeigt hatte, was eine niedrige biologische Variabilität versprach (von Schacky et al, 1985). Zudem hatte sich schon in einer randomisierten Interventionsstudie gezeigt, dass eine Erhöhung der Omega-3 Fettsäuren in den Erythrozyten den „natürlichen“ Verlauf koronarer Läsionen bessert (von Schacky et al, 1999). Konkretisierung der Idee, Aufbau und Standardisierung der analytischen Methodik und erste Experimente nahmen weitere zwei Jahre in Anspruch. Im Jahre 2004 wurde erstmals der Omega-3 Index (Eicosapentaensäure, EPA plus Docosahexaensäure, DHA in Erythrozyten) definiert, und als neuer Risikofaktor für den Tod an koronarer Herzerkrankung vorgeschlagen (Harris & von Schacky, 2004).

Erste weitere Publikationen wiesen nach, dass EPA und DHA in Erythrozyten repräsentativ für EPA und DHA im Herzgewebe war, was später auch im Versuchstier für Lunge, Pankreas und weitere Organgewebe gezeigt wurde (Harris et al, 2004, Arnold et al, 2010). Inzwischen ist klar, dass dies für jedes untersuchte Gewebe zutrifft (Metcalf et al, 2010, Gurzell et al, 2014, Roy et al, 2015). Weiter wurden bald die niedrige biologische Variabilität der Fettsäuren in Erythrozyten und die niedrige analytische Variabilität der Methode formell nachgewiesen (Harris & Thomas, 2010). Schon frühe Übersichtsarbeiten rückten den Omega-3 Index in die Nähe der klinischen Routine (Harris, 2007, von Schacky, 2007), was u.a. dazu führte, dass verschiedenste Labors ihre jeweilige Fettsäureanalytik auch Omega-3 Index nannten, selbst wenn Serum oder Plasma analysiert wurden. Um Verwechslungen auszuschließen, sahen wir uns gezwungen, den Original-Omega-3 Index in „HS-Omega-3 Index®“ umzubenennen, und in zahlreichen Ländern als Markennamen registrieren zu lassen, damit Sie diesen Standard wieder erkennen können. Mit HS-Omega-3 Index® wird daher ausschließlich eine strikt standardisierte analytische Methode der Fettsäurezusammensetzung der Erythrozyten bezeichnet, und nur der HS-Omega-3 Index® hat die größte wissenschaftliche Datenbasis aller Methoden zur Fettsäureanalytik.

Die Verfügbarkeit einer standardisierten Fettsäureanalytik führte zu unzählige Kooperationen mit führenden Arbeitsgruppen (z.B. Framingham oder KORA), Universitäten (z.B. Harvard oder Charité), Firmen, und sonstigen Organisationen (z.B. Cooper Clinic oder Bundeswehr). Aus diesen Kooperationen und aus selbständigen Forschungsprojekten sind bisher über 250 Publikationen auf Basis des HS-Omega-3 Index® entstanden (s. Publikationsliste), wobei über 50 Forschungsprojekte gegenwärtig durchgeführt werden. Laufende Forschungsprojekte beschäftigen sich mit Themen wie kardiovaskulären Erkrankungen, Herzinsuffizienz, kognitiven Fähigkeiten, psychiatrischen Erkrankungen, Bioverfügbarkeit, und vielem anderen mehr. Über die Ergebnisse der Forschungen ist in den jeweiligen Kapiteln auf unserer Website berichtet, aktuelle Übersichtsarbeiten existieren ebenfalls (z.B. von Schacky, 2014-2018, s.a.    Literaturverzeichnis).

Sicherheit und Verträglichkeit

Die Bestimmung des HS-Omega-3 Index® erfolgt in Erythrozyten aus einer kleinen Menge EDTA-Blut, das venös abgenommen wurde. Reste einer Blutbildbestimmung können verwendet werden. Die Bestimmung des HS-Omega-3 Index® ist ebenso sicher, wie ein Blutbild.

Die Verträglichkeit von Omega-3 Fettsäuren lag in großen Placebo-kontrollierten Interventionsstudien auf dem Niveau von Placebo (z.B. Gissi-Investigators, 2008, ORIGIN, 2012). In den großen Interventionsstudien waren klinisch relevante unerwünschte Ereignisse, wie Blutungen unter Verum nicht häufiger als unter Placebo (von Schacky, 2014). Die Zufuhr von Omega-3 Fettsäuren gilt nach Meinung der wichtigsten Regulierungsbehörden bis zu einer bestimmten Dosis pro Tag als sicher: Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) betrachtet bis zu 5 g / Tag als sicher, während die Amerikanische „Food and Drug Administration“ bis zu 3 g / Tag als sicher betrachtet (EFSA 2012, FDA).

Nach Daten auf Basis des HS-Omega-3 Index® leben ca. 80% der jeweiligen Bevölkerungen in Korea und in Japan über einem HS-Omega-3 Index® von über 8% (Harris et al, 2013). Nach kardiovaskulären Daten auf Basis des HS-Omega-3 Index® scheint allerdings jenseits der 11 - 12% kein weiterer Benefit zu bestehen (von Schacky, 2014). Ein ähnliches Bild ergibt sich bisher aus den Daten zu Hirnleistungen. Deshalb wurde für den HS-Omega-3 Index® ein Zielbereich von 8 – 11% vorgeschlagen.

Dieser Zielbereich könnte für chronisch-entzündliche Erkrankungen zu niedrig gewählt worden sein, was aber noch unklar ist. Nach unseren anekdotischen Erfahrungen streben Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen einen HS-Omega-3 Index® um 15% an. Nach den uns vorliegenden Berichten dieser Personen, und der Personen mit einem HS-Omega-3 Index® >16%, die wir telefonisch kontaktierten, geht auch ein HS-Omega-3 Index® in diesem Bereich nicht mit einer erhöhten Blutungsneigung einher, wobei das Erheben formeller Daten aussteht. Formell korrekt geklärt wurde, dass während der Akutbehandlung eines Myokardinfarktes, während der mit einer Reihe von Medikamenten eine maximale Blutungsneigung induziert wird, keine Blutungsneigung in Abhängigkeit vom HS-Omega-3 Index® besteht (Salisbury, 2012). Zudem leben Patienten, die nach einer Thromboembolie mit Marcumar antikoaguliert wurden, mit einem höheren HS-Omega-3 Index länger, als Personen mit einem niedrigeren HS-Omega-3 Index; Blutungsereignisse traten in allen Gruppen gleich häufig auf (Reiner et al, 2017). Allerdings könnte es eine Blutungsneigung bei sehr hohen Werten für den HS-Omega-3 Index® geben. In Japan, wo der HS-Omega-3 Index® in der Bevölkerung im Zielbereich liegt, verursachten 1,8 g EPA / Tag eine Erhöhung der Blutungsneigung um 0,1% / Jahr (Yokoyama et al, 2007). Zusammengefasst: während wir vor einem HS-Omega-3 Index® >16% warnen, ist eine Blutungsneigung bei einem HS-Omega-3 Index® im Zielbereich bisher nicht beschrieben.

Bei Säugetieren scheint es einen Mechanismus zu geben, der verhindert, dass der HS-Omega-3 Index® über ca. 20% steigt. In einer sechsstelligen Anzahl von Analysen haben wir keinen HS-Omega-3 Index® >19% beim Menschen gesehen. Obwohl Delphine wohl mehr als 100 mal so viel EPA und DHA zu sich nehmen als Menschen, die sich „westlich“ ernähren, lag der mittlere HS-Omega-3 Index® bei 19,9+1,42% (Harris & Schmitt, 2014). Scheinbar gibt es also einen metabolischen Sicherheitsmechanismus gegen einen zu hohen HS-Omega-3 Index®.

Studiendesign in Vergangenheit und Zukunft

Für Interventionsstudien mit Omega-3 Fettsäuren wurden bisher Teilnehmer unabhängig von ihrem Ausgangs-Status an Omega-3 Fettsäuren rekrutiert. In jeder bisher untersuchten Population folgte der HS-Omega-3 Index® einer statistischen Normalverteilung. Deshalb wurden für Interventionsstudien auch Personen mit hohen Spiegeln rekrutiert, bei denen ein Effekt der Intervention mit Omega-3 Fettsäuren nicht zu erwarten war, bzw. in der Placebo- oder Kontroll-Gruppe keine Ereignisse zu erwarten waren. Ein Beispiel ist die unlängst publizierte ASCEND-Studie (ASCEND, 2018).

In den meisten kardiologischen Interventionsstudien mit klinischen Endpunkten wurde den Studienteilnehmern empfohlen, die Fischölkapsel(n) bzw. Placebo mit dem Frühstück einzunehmen (von Schacky, 2014). In vielen Ländern ist das Frühstück, so es überhaupt eingenommen wird, eine fettarme Mahlzeit. Die Aufnahme von Fett hängt vom Einsetzen der Fettverdauung mit Aktivierung des Pankreas und des Gallenflusses ab, was durch geringe Mengen (z.B. 1 g in einer Kapsel) nicht in Gang gesetzt wird. In den genannten Interventionsstudien wurden EPA plus DHA als Ethyl-Ester oder als Triglycerid in Kapselform eingesetzt (von Schacky, 2014). Werden EPA plus DHA als Ethyl-Ester mit einer fettarmen Mahlzeit eingenommen, so ist die Bioverfügbarkeit deutlich schlechter, als wenn sie mit einer fettreichen Mahlzeit aufgenommen werden, in einer Studie um den Faktor 13 schlechter (Davidson et al, 2012), was aufgrund des geschilderten Mechanismus auch für EPA plus DHA als Triglyceride gelten dürfte. Eine Möglichkeit die Bioverfügbarkeit zu verbessern wäre die Einnahme von EPA plus DHA als Ethyl-Ester in Form einer Emulsion, was im Vergleich zu Einnahme als Kapsel die Bioverfügbarkeit um den Faktor 21 erhöhte (Hussey et al, 2012). Zusammenfassend wurde in den bisherigen großen Interventionsstudien mit klinischen Endpunkten – wohl unabsichtlich – der Zeitpunkt der Gabe und die Form (Kapsel) von EPA plus DHA so gewählt, dass eine minimale Bioverfügbarkeit sichergestellt war.

Kompliziert wird das Thema Bioverfügbarkeit dadurch, dass bei der Bioverfügbarkeit von EPA und DHA große inter-individuelle Unterschiede bestehen. So fanden wir einen bis zu 13-fachen Resorptionsunterschied von Person zu Person in einer achtwöchigen Studie mit 0,5 g / Tag EPA plus DHA in einer Emulsion (Köhler et al, 2010). Ähnliches ist inzwischen aus verschiedenen anderen Studien berichtet worden (z.B. Flock et al, 2013). In einer Studie, in der eine Einmal-Dosis unter Beobachtung gegeben wurde, fand sich das Gleiche, was Fragen der Compliance als Ursache ausschließt (Köhler et al, 2015). Die Bioverfügbarkeit von Fett ist inzwischen Gegenstand eigenständiger Forschung.

Die große inter-individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit gemeinsam mit der Rekrutierung von Studienteilnehmern unabhängig von ihren Ausgangsspiegeln muss dazu führen, dass sich die Studienteilnehmer von Verum und Placebo/Kontrolle hinsichtlich ihrer Spiegel allenfalls gering im Mittel unterscheiden. Es ist anzunehmen, dass die während der Interventionsstudie erreichten Spiegel sich bei einem hohen Prozentsatz der Studienteilnehmer während der gesamten Studie überlappen (von Schacky, 2014). Nur in wenigen Interventionsstudien ist die bisher kontrolliert worden. Wurde es kontrolliert, wurde ein geringer Unterschied der Mittelwerte und eine große Überlappung gefunden (z.B. Mühlhäusler et al, 2014). Besteht zwischen Verum- und Placebo/kontroll-Gruppe einer Interventionsstudie nur ein geringer Unterschied hinsichtlich der untersuchten Intervention, so ist der Nachweis eines Effektes der Interventions unwahrscheinlich, selbst wenn die Intervention eigentlich wirksam wäre. Zusammenfassend haben Missachtung der Unterschiede bei der Bioverfügbarkeit und ignorieren der Spiegelmessungen beim Studiendesign zu vielen neutralen Ergebnissen von Interventionsstudien, insbesondere im kardiovaskulären Bereich geführt.

Inzwischen haben viele Wissenschaftler erkannt, dass die angesprochenen Fehler im Studiendesign wesentlich für die teilweise heterogenen Ergebnisse von Interventionsstudien verantwortlich sind. Gegenwärtig sind von Seiten der entsprechenden Fachgesellschaft (ISSFAL, International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids) Leitlinien zum Studiendesign in Arbeit, die vorschlagen, die Fehler in Zukunft zu vermeiden. Entsprechend sollen in Zukunft u.a.

• Studienteilnehmer mit niedrigen Ausgangsspiegeln rekrutiert werden
• Spiegelmessungen die Studien begleiten
• Die Dosis entsprechend den Spiegeln gewählt werden
• die Auswertung der Studien aus der Perspektive der Spiegel erfolgen.

Angesichts der Tatsache, dass die Problematik bei der Bioverfügbarkeit und der Rekrutierung der Teilnehmer ohne Ansehen der Ausgangswerte bei praktisch allen bisher durchgeführten Interventionsstudien bestanden, wie erklären sich dann positive Resultate von Interventionsstudien?

In den Populationen, in denen Interventionsstudien positive Ergebnisse hatten, finden wir in der Regel einen niedrigen HS-Omega-3 Index® (von Schacky, 2014, Harris et al, 2013). Die zugrundeliegende Erkrankung z.B. eine Depression, ADHS, oder cognitive Einschränkungen tritt nach unseren Daten nur bei Personen mit einem niedrigen HS-Omega-3 Index® auf (Widenhorn-Müller et al, 2014 , Baghai et al, 2011, von Schacky, 2014). So sorgt die zugrundeliegende Erkrankung für ein homogenes Studienkollektiv, bei dem sich die Effekte einer erhöhten Zufuhr besser erkennen lassen. Würden die oben diskutierten Aspekte der Bioverfügbarkeit auch noch im Studiendesign berücksichtigt, wären vermutlich deutlich größere Effekte nachweisbar. Alternative kann man eine hohe Dosis verwenden, um die Spiegel in Placebo und Verum zu trennen, was auch positive Studienresultate zur Folge hat. Beispiele sind nicht schwer zu finden (z.B. REDUCE-IT).

Literatur

• Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R, Konkel A, von Schacky C, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH. Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P-450 enzymes are targets of omega-3 fatty acids. J Biol Chem, 2010;285:32720-33
• ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018;379:1540-1550.
• Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007;369(9567):1090-8
• Baghai TC, Varallo-Bedarida G, Born C, Häfner S, Schüle C, Eser D, Rupprecht R, Bondy B, von Schacky C. Major depression is associated with cardiovascular risk factors and low Omega-3 Index. J Clin Psychiat 2011;72:1242-7
• Davidson MH, Johnson J, Rooney MW, Kyle ML, Kling DF. A novel omega-3 free fatty acid formulation has dramatically improved bioavailability during a low-fat diet compared with omega-3-acid ethyl esters: the ECLIPSE (Epanova(®) compared to Lovaza(®) in a pharmacokinetic single-dose evaluation) study. J. Clin. Lipidol 2012;6:573-84.
• EFSA Journal 2012;10(7):2815
• FDA Docket No. 91N-0103
• Gissi-HF Investigators, L. Tavazzi, A.P. Maggioni, R. Marchioli, S. Barlera, M.G. Franzosi, R. Latini et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1223-1230
• Harris WS. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease. A case for the Omega-3 Index as a New Risk Factor. Pharmacol Res 2007;55:217-23
• Harris WS and von Schacky C. The Omega-3 Index: A New Risk Factor for Death from CHD? Preventive Medicine 2004;39:212-20.
• Harris WS, Sands SA, Windsor SL, Ali HA, Stevens TL, Magalski A, Porter CB, Borkon AM. Omega-3 Fatty Acid Levels in Transplanted Human Hearts: Effect of Supplementation and Comparison with Erythrocytes. Circulation 2004;110;1645-9.
• Harris WS, Thomas RM. Biological variability of blood omega-3 biomarkers. Clin Biochem 2010;43:338-40
• Harris WS, von Schacky C, Park Y. Standardizing Methods for Assessing Omega-3 Fatty Acid Biostatus. In The Omega-3 Fatty Acid Deficiency Syndrome; McNamara RK ed., Nova Science Publishers 2013
• Harris WS, Schmitt TL. Unexpected similarity in RBC DHA and AA levels between bottlenose dolphins and humans. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014;90:55-9
• Hussey EK, Portelli S, Fossler MJ, Gao F, Harris WS, Blum RA, Lates CD, Gould E, Abu-Baker O, Johnson S, Reddy KK. Relative bioavailability of an Emulsion Formulation for Omega-3-Acid Ethyl Esters Compared to the Commercially Available Formulation : A Randomized, Parallel-Group, Single-Dose Study Followed by Repeat dosing in healthy volunteers. Clin Pharm Drug Develop 2012;1:14-23
• Flock MR, Skulas-Ray AC, Harris WS, Etherton TD, Fleming JA, Kris-Etherton PM. Determinants of Erythrocyte Omega-3 Fatty Acid Content in Response to Fish Oil Supplementation: A Dose-Response Randomized Controlled Trial. J Am Heart Assoc. 2013 Nov 19;2(6):e000513.
• Köhler A, Bittner D, Löw A, von Schacky C. Effects of a convenience drink fortified with n-3 fatty acids on the n-3 index. Br J Nutr 2010; 104:729-36.
• Muhlhausler BS, Gibson RA, Yelland LN, Makrides M. Heterogeneity in cord blood DHA concentration: towards an explanation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014;91:135-40
• ORIGIN Trial Investigators, J. Bosch J, H.C. Gerstein, G.R. Dagenais, R. Díaz R, L. Dyal, H. Jung, et al. N-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N. Engl. J. Med. 2011;367:319-328
• Salisbury AC, Harris WS, Amin AP, Reid KJ, O'Keefe Jr JH, Spertus JA. Relation Between Red Blood Cell Omega-3 Fatty Acid Index and Bleeding During Acute Myocardial Infarction. Am J Cardiol. 2012;109:13-8
• von Schacky C. Omega-3 Fettsäuren in der Kardiologie – neueste Entwicklungen. Münch Med Wochenschr 2007;149:97-101
• von Schacky C. Der HS-Omega 3 Index®: klinische Wertigkeit standardisierter Fettsäureanalytik. J Lab Med 2014;38:167-78
• von Schacky C. Omega-3 Fatty Acids in Cardiovascular Disease - an Uphill Battle. PLEFA 2015;92:41-7
• von Schacky C, Angerer P, Kothny W, Theisen K, Mudra H. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1999;130:554-62.
• von Schacky C, Fischer S, Weber PC. Long-term effects of dietary marine omega-3 fatty acids upon plasma and cellular lipids, platelet function, and eicosanoid formation in humans. J Clin Invest. 1985;76:1626-31.
• Widenhorn-Müller K, Schwanda S, Scholz E, Spitzer M, Bode H. Effect of supplementation with long-chain ω-3 polyunsaturated fatty acids on behavior and cognition in children with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): A randomized placebo-controlled intervention trial. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2014;91:49-60