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HS-Omega-3 Index und Kardiologie


Die wesentlichen kardiologischen Fachgesellschaften empfehlen die omega-3 Fettsäuren aus dem Meer (Eicosapentaensäure, EPA, und Docosahexaensäure, DHA) zur kardiovaskulären Prävention, zur sekundären Prävention, zur Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen und zur Behandlung der Herzinsuffizienz (Perk et al, 2012; Smith et al, 2011; Zipes et al, 2006; McMurray et al, 2012). Trotzdem empfehlen viele Kardiologen EPA und DHA nicht, weil sie EPA und DHA für unwirksam halten. Während die Meinung der Kardiologen auf den neutralen Ergebnissen der aktuellen Interventionsstudien und ihren Meta-Analysen beruht, betrachten die Fachgesellschaften in der Regel auch andere wissenschaftliche Untersuchungsformen, wie z.B. epidemiologische und mechanistische Forschung, ebenso wie Ergebnisse von Interventionsstudien zu Surrogatparametern (z.B. Blutdruck, Laborwerte), und Intermediärparametern (z.B. Gefäßveränderungen, u.ä.).

Die mittlerweile umfangreiche Datenlage auf Basis des HS-Omega-3 Index gestattet eine klarere Sicht auf diese scheinbar widersprüchliche Datenlage. Der Widerspruch zwischen Ergebnissen der Interventionsstudien mit klinischen Endpunkten und den anderen Studienergebnissen kann so aufgelöst werden. Gestützt werden die Aussagen durch Ergebnisse von Untersuchungen zu Themen wie Bioverfügbarkeit und aus Messungen anderer Spiegel. Hier soll nur ein kurzer Überblick gegeben werden; eine detailliertere Darstellung findet sich in aktuellen Übersichtsarbeiten (von Schacky, 2014a-d; Superko et al, 2013; Harris et al, 2013). Zusammenfassend kann man sagen: Ein niedriger HS-Omega-3 Index ist ein kardiovaskulärer Risikofaktor, der in seiner Aussagekraft konventionellen Risikofaktoren ebenbürtig bis überlegen ist. Neutrale Ergebnisse der großen Interventionsstudien erklären sich durch banale methodische Fehler. Im Vergleich zu niedrigeren Werten bedeutet ein HS-Omega-3 Index zwischen 8 und 11% u.a. geringere Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, weniger tödliche und nicht-tödliche Myokardinfarkte.

Epidemiologie

In einer Meta-Analyse beobachtender Studien war eine hohe Zufuhr von EPA und DHA mit einem 13% geringeren Auftreten koronarer Ereignisse verbunden, als eine niedrige Zufuhr (RR 0.87, 95% Konfidenzintervall CI 0.78-0.97, Chowdury et al, 2014). Erfassen von Ernährung ist mit erheblichen Unsicherheiten verbunden (Archer et al, 2013). In der gleichen Meta-Analyse waren höhere Spiegel im Plasma bzw. Fettgewebe mit einen 25% geringeren Auftreten koronarer Ereignisse verbunden als niedrigere Plasma-Spiegel (RR 0.75, 95% CI .62-0.89, Chowdury et al, 2014). Die biologische Variabilität der omega-3 Fettsäuren im Plasma ist deutlich größer als die biologische Variabilität der omega-3 Fettsäuren in Erythrozyten (Harris & Thomas 2010). Dazu kommt, dass die analytische Variabilität der HS-Omega-3 Index Methode mit 3.9 rel.% sehr gering ist, und als vermutlich einzige Fettsäureanalyik der Anforderungen der Klinischen Chemie genügt (Harris & Thomas 2010). So erklärt sich, dass die Daten, die in epidemiologischen Untersuchungen mit dem HS-Omega-3 Index in Erythrozyten erhoben wurden eine höhere Trennschärfe haben, als Daten aus Ernährungsstudien oder Plasmamessungen (Tabelle 1). Noch unpublizierte Daten aus der LURIC-Studie bestätigen die Zahlen.

Der HS-Omega-3 Index als neuer kardiovaskulärer Risikofaktor

Nach US Preventive Service Task Force und American Heart Association müssen neue Biomarker für kardiovaskuläres Risiko mindestens vier Kriterien erfüllen (Helfand et al, 2009; Hlatky et al, 2009):
1. standardisierte Messung,
2. Mehrinformation zu konventionellen Risikofaktoren,
3. verbesserte Risikoklassifizierung,
4. therapeutische Konsequenz.

1) Die Messmethodik des HS-Omega-3 Index ist so standardisiert, dass sie den höchsten Qualitätskriterien der Klinischen Chemie genügt (Konstanzprüfungen, Plausibilitätsprüfungen, Ringversuche, Qualitätsmanagement usw) (Harris & Thomas, 2009, von Schacky 2014a-d). Dies steht im Gegensatz zu anderen Biomarkern, wie Erfassung der Intima-Media Dicke, des Ankle-Brachial Index oder des Lipoprotein (a), für die keine einheitliche Messmethodik eingeführt wurde, und deren Anwendung deshalb auf wissenschaftliche Fragestellungen beschränkt werden sollte (von Schacky 2014a-d).

2) In den USA war die Vorhersagekraft eines HS-Omega-3 Index-basierten Fettsäureprofils für das akute Koronarsyndrom größer als die des Framingham Risiko Scores (größere Fläche unter der c-statistik Kurve; Shearer et al, 2009). Ähnliche Daten wurden auch in anderen Populationen erhoben (von Schacky 2014a-d).

3) Zudem wurde die Risikoeinschätzung durch den Framingham Risiko Score ergänzt, wodurch das Risiko von Personen, die nach Framingham als intermediär klassifiziert wurden, korrekter eingeschätzt wurde (Shearer et al, 2009). In Korea, wo der Framingham Risiko Score schlecht vorhersagt, wurden deutlichere Befunde erhoben (Park et al, 2009). Diese Ergebnisse werden in Zusammenarbeit mit Framingham und ähnlichen epidemiologischen Studien weiter präzisiert.

4) Eine Erhöhung des HS-Omega-3 Index reduzierte die Herzfrequenz, erhöht die Herzfrequenzvariabilität, senkte Blutdruck und Thrombozytenaggregation, senkte Triglyceride sowie verschiedene pro-inflammatorische Cytokine, verminderte die atherogenen „small dense“ LDL und erhöhte „large bouyant“ LDL Partikel (Harris et al Am J Cardiol 2006; 98:1393-5, Carney et al Psychosom Med 2010;72:748; Dewell et al J Nutr Res 2011;141:2166; Skulas-Ray et al Ann Behav Med 2012;44:301. Larson et al, Thromb Haemost 2008;100: 634, Harris et al, Lipids 2008;43:805, Duda et al Cardiovasc Res 2009;81:319,Dewell et al J Nutrition 2011;141:2166, Blocket al World J Cardiovasc Dis2012;2:14, Skulas-Ray Am J Clin Nutr 2011;93:243, Schuchardt et al PLEFA 2011;85:381, Shearer et al J Lipid Res. 2012;53:2429, Maki et al J Clin Lipidol 2011;5:483). Zusammenfassend wurden durch eine Erhöhung des HS-Omega-3 Index zahlreiche Surrogatparameter für kardiovaskuläre Erkrankungen im positiven Sinne verändert.

In einer eigenen randomisierten Interventionsstudie mit Omega-3 Fettsäuren war die Progression koronarer Läsionen vermindert, und die Regression vermehrt, nachdem durch Omega-3 Fettsäuren der Anteil der Omega-3 Fettsäuren in Erythrozyten von <4% auf >8% angehoben worden war (von Schacky, 1999). Obwohl die Messmethodik zu diesem Zeitpunkt noch nicht direkt vergleichbar mit der heutigen Methodik war, sprechen die Daten doch sehr deutlich für einen langsameren Verlauf der koronaren Herzerkrankung bei hohem HS-Omega-3 Index. Diese mittelgroße Interventionsstudie zeigte für den Intermediärparameter der Progression der koronaren Herzerkrankung einen eindeutig positiven Effekt.

Wie oben erwähnt, zeigten die Ergebnisse der großen Interventionsstudien mit klinischen Endpunkte und ihre Meta-Analysen keinen positiven Effekt von EPA plus DHA. Hierfür dürften zwei Punkte wesentlich verantwortlich sein (ausführlicher diskutiert in von Schacky, 2014):
- Bioverfügbarkeit: Ohne eine begleitende fettreiche Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit von EPA plus DHA in Kapseln minimal (Schuchart & Hahn, 2013). In den meisten Interventionsstudien wurden die Studienteilnehmer angehalten, die Studienkapseln zum Frühstück einzunehmen, was in den meisten Ländern eine fettarme Mahlzeit ist (von Schacky, 2014).
- Studiendesign: Studienteilnehmer wurden unabhängig von ihren Ausgangsspiegeln an EPA und DHA rekrutiert (von Schacky, 2014). In jeder bisher untersuchten Population war der HS-Omega-3 Index statistisch normalverteilt (von Schacky, 2014). Zudem ist die Antwort des HS-Omega-3 Index auf eine erhöhte Zufuhr von Person zu Person sehr unterschiedlich (Köhler et al, 2011). In Kombination führten beide Phänomene dazu, dass während der Studiendauer die Spiegel von EPA und DHA überlappten – in einer Studie bei über 80% der Teilnehmer (Mühlhäusler, 2014). Generell gilt: ohne gute Trennung von Verum- und Placebo- oder Kontrollgruppe hinsichtlich der Studienintervention ist der Nachweis einer Wirksamkeit der Intervention mit Verum schwierig.
Eine neue Studiengeneration, für die Teilnehmer mit einem niedrigen Ausgangs-HS-Omega-3 Index rekrutiert werden, und in der die Teilnehmer mit variablen Dosierungen EPA plus DHA in den optimalen Bereich für den HS-Omega-3 Index behandelt werden, verspricht mehr Erfolg.

Sicher muss man die Datenlage für den HS-Omega-3 Index mit der Datenlage für andere neuartige Biomarker für kardiovaskuläres Risiko vergleichen. In den europäischen Leitlinien zur kardiovaskulären Prävention werden Bild-gebende Verfahren wie koronares Calcium-Scoring, Ultraschall der Carotisarterien, oder der Ankle-brachial Index als Mittel zur weiteren Risikostratifizierung empfohlen, während Laborparameter wie hs-CRP, Fibrinogen oder Homocystein kritischer gesehen werden (Perk et al, Eur Heart J 2012;33:1635;). Außerhalb von wissenschaftlichen Studien wird koronares Calcium-Scoring selten standardisiert gemessen, Therapiestudien fehlen. Ähnliches gilt für den Ultraschall der Carotisarterien und das Erfassen des Ankle-brachial Index. Das standardisierte Messverfahren und das Vorliegen einer positiven Therapiestudie sprechen noch am ehesten für hs-CRP, wobei allerdings praktische Probleme die Anwendung erschweren. Würden die Leitlinienautoren die oben bereits diskutierten Kriterien der American Heart Association und/oder der US Preventive Service Task Force anwenden (Helfand et al, 2009, Hlatky et al, 2009), müsste die Bestimmung des HS-Omega-3 Index empfohlen werden, da der HS-Omega-3 Index fast alle geforderten Kriterien komplett erfüllt.

Plötzlicher Herztod

Der plötzliche Herztod ist für ca. 15% aller Todesfälle verantwortlich (Zipes et al, 2006). Betroffen sind vor allem subjektiv Gesunde. Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod betreffen entweder ein kleines Kollektiv, wie die MADIT-Kriterien, die die Indikation zur Implantation eines Cardioverters-Defibrillators rechtfertigen (Zipes et al, 2006), oder sind sehr unspezifisch, wie kardiovaskuläre Risikofaktoren (Zipes et al, 2006). Ergebnisse aus mechanistischen Untersuchungen sprechen dafür, dass Omega-3 Fettsäuren den Übergang von Kammerflattern (wird hämodynamisch häufig toleriert) zu Kammerflimmern (wird in der Regel nicht toleriert) bremsen (von Schacky, 2012). In einer Fall-Kontroll Studie wurde Opfern des akuten plötzlichen Herztodes Blut abgenommen, die Erythrozyten hinsichtlich ihrer Fettsäurezusammensetzung analysiert, und die Ergebnisse mit passenden Kontrollen verglichen (Siscovick et al, 1995). Die Wahrscheinlichkeit für den plötzlichen Herztod stieg mit sinkenden Werten für EPA+DHA in Erythrozyten, wobei ein zehnfacher Unterschied zwischen der höchsten und der tiefsten Quartile beobachtet wurde (Siscovick et al, 1995). Ähnliche Befunde wurden aus Vollblut in der Physician’s Health Study erhoben (Albert et al, 2002). Interessanterweise bestand kaum ein Zusammenhang zwischen Verzehr von Omega-3 Fettsäuren und dem plötzlichen Herztod (Siscovick et al, 1995), was den neutralen Befund der einzigen Interventionsstudie zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes mit Omega-3 Fettsäuren relativiert (Rauch et al, 2010). Ein niedriger HS-Omega-3 Index erhöhte das Risiko für Kammerflimmern während der akuten Ischämie beim Myokardinfarkt (Aarsetøy et al, 2008), und ein niedriger HS-Omega-3 Index war mit dem plötzlichen Herztod assoziiert (Aarsetøy et al, 2011). Interessanterweise war ein um 1% höherer HS-Omega-3 Index mit einem 58% niedrigeren Risiko (95% CI: 0.25–0.76%) für Kammerflimmern während akutem Myokardinfarkt verbunden (Aarsetøy, 2011). In den aktuellen Leitlinien der amerikanischen und europäischen Kardiologen werden Omega-3 Fettsäuren als therapeutische Möglichkeit für Patienten mit ventrikulären Rhythmusstörungen bei koronarer Herzerkrankung vorgeschlagen (Level of Evidence B, Empfehlungsgrad IIb, Zipes et al, 2006). Obwohl in Zusammenarbeit mit verschiedenen Registern gegenwärtig noch weitere Daten erhoben werden, sprechen die bisherigen Ergebnisse sehr dafür, dass das Risiko für Kammerflimmern und dem plötzlichen Herztod stark von der Höhe des HS-Omega-3 Index abhängt und eine HS-Omega-3 Index basierte Versorgung mit Omega-3 Fettsäuren eine Option zur Prävention des plötzlichen Herztodes darstellt.

Vorhofflimmern

Epidemiologie, Wirkmechanismen und erste klinische Studien sprechen dafür, dass Omega-3 Fettsäuren Vorhofflimmern vorbeugen (von Schacky, 2012). Im Vergleich zu hohen Spiegeln sind niedrige Spiegel von EPA+DHA in Plasmaphospholipiden mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit ein Vorhofflimmern zu entwickeln vergesellschaftet (Wu et al, 2012). Dies lässt vermuten, dass ein niedriger HS-Omega-3 Index mit der späteren Entwicklung von Vorhofflimmern assoziiert ist, was gegenwärtig Gegenstand von Forschungsarbeiten ist.

Herzinsuffizienz

Im Vergleich zu hohen Spiegeln sind niedrige Spiegel von Omega-3 Fettsäuren in Plasmaphospholipiden mit einer etwa 50% erhöhten Wahrscheinlichkeit, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln assoziiert (HR 0.52; 95%CI 0.38 - 0.72]; p für Trend <0.001) (Mozaffarian et al, 2011). Nach eigenen unveröffentlichten Daten liegt der HS-Omega-3 Index bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Mittel <4%, und hat für das Überleben prognostische Bedeutung. In einer großen randomisierten Interventionsstudie mit Omega-3 Fettsäuren senkte die Gabe von Omega-3 Fettsäuren Gesamtmortalität und Krankenhausaufnahmen bei Patienten mit Herzinsuffizienz (GISSI-HF, 2008), was zur Aufnahme dieser Therapie in die aktuellen Leitlinien zur Herzinsuffizienztherapie führte (McMurray et al, 2012): Omega-3 Fettsäuren sind eine Möglichkeit, das Risiko von Patienten für den Tod und das Risiko für eine kardiovaskulär bedingte Krankenhausaufnahme zu vermindern, wenn diese Patienten mit einem Angiotensin Converting Enzym-Hemmer oder –Rezeptorblocker, einem Beta-Blocker und einem Mineralocorticoid-Rezeptorblocker behandelt sind (Beweislage B, Empfehlungsklasse IIb)(McMurray et al, 2012). Obwohl eine eigene Studie hier noch fehlt, schlagen wir vor, Omega-3 Fettsäuren bei Herzinsuffizienz so zu dosieren, dass ein HS-Omega-3 Index von 8 – 11 % erreicht wird.

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